Ещё в середине 60-х он организовал группу «Finders Keepers», где играл на бас-гитаре и пел. Через некоторое время эта группа превратилась в фанк-рок-группу «Trapeze». В 1973 году он становится бас-гитаристом группы Deep Purple, взамен Роджера Гловера, ушедшего по воле Блэкмора. В Deep Purple Хьюз играл до распада группы в 1976 году, записав с ней 3 студийных альбома. Он сдружился с пришедшим в группу Томми Болином и даже участвовал в записи его сольного диска, но рассорился с остальными. В конце 1976 года Хьюз возвращается в Trapeze, но вскоре покидает её. В 1977 году вышел первый сольный альбом Хьюза «Play me out». В 1982 вместе с Пэтом Трэлом (бывшим гитаристом Пэта Трэверса) выпускает альбом «Hughes/Thrall».
Также в 80-х годах Хьюз сотрудничает в качестве басиста и вокалиста с разными артистами такими как Phenomena, («Dream Runner»), Gary Moore («Run For Cover»), Black Sabbath. Хьюз участвовал в создании сольного альбома Тони Айомми «Seventh Star», который из-за давления со стороны записывающей компании, требовавшей ещё одного альбома Black Sabbath, вышел под заглавием «Black Sabbath featuring Tony Iommi». Сам Гленн говорил, что он не был участником группы Black Sabbath, а состоял в сольном проекте Айомми.
В это время у Хьюза начались проблемы со здоровьем из-за злоупотребления алкоголем и приёма наркотиков (он даже не смог завершить турне в поддержку «Seventh Star»). По этой же причине вторая половина 80-х была для Хьюза малопродуктивна и он был вынужден пройти курс лечения. К активной музыкальной деятельности он возвращается только в 1991 году, пережив остановку сердца и клиническую смерть. Он начинает гастролировать с группой Trapeze, принимая участие в записи сингла «America — What Time Is Love?» и снимаясь в одноимённом клипе британского эйсид-хаус-дуэта «The KLF». Он также участвует в записи альбома Джона Норума (бывшего гитариста группы Europe) «Face The Truth». Хьюз также экспериментировал в студии с клавишником группы «Asia» Джеффом Даунсом.
1995 год
В 1992 году появляется второй сольный Альбом Хьюза «Blues». В 90-е годы выходит целый ряд его сольных альбомов: «From now on» (1994), «Burning Japan Live» (1994), «Feel» (1995), «Addiction» (1997), «The Way It Is» (1999).
1993 — первый приезд и выступление Гленна в России на фестивале в Санкт-Петербурге.
В 1999 Гленн Хьюз организовывает ряд концертов, посвящённых Томми Болину, в записи которых также принимал участие брат Болина — Джонни, игравший на ударных.
В 2000-х Хьюз не снижает творческой активности, выпуская по альбому в год: «Return to Crystal Karma» (2000), «Building The Machine» (2001), «HTP», «Live In Tokyo», «HTP2» (последние 3 в составе «Hughes-Turner Project», группы созданной Гленном с Джо Лин Тёрнером в 2001-м году), Songs in the Key of Rock (2003), Soulfully Live in the City of Angels (2004), Soul Mover (2005; в создании альбома участвовал барабанщик Red Hot Chili Peppers Чад Смит), Freak Flag Flyin' (2005), Music For The Divine (2006), «First Underground Nuclear Kitchen» (2008)
2009 год
Помимо сольного творчества Хьюз также сотрудничает с другими музыкантами, играя в качестве приглашённого музыканта.
В октябре 2008 года состоялся тур с концертами Гленна по городам России.
В январе 2010 года на сайте звукозаписывающей компании Roadrunner Records было сообщено о создании нового проекта с участием Гленна Хьюза, барабанщика Джейсона Бонэма и гитариста-виртуоза Джо Бонамассы. Новая группа Бонэма, Хьюза и Бонамассы получила название Black Country Communion. В 2013 году Black Country Communion прекращает своё существование после ухода гитариста Джо Бонамасса и Хьюз формирует новый коллектив California Breed. Помимо Хьюза в неё вошли гитарист и вокалист Эндрю Уотт и барабанщик Джейсон Бонэм. Группа выпустила в 2014 году единственный альбом под названием California Breed и в январе 2015 года прекратила своё существование.
